Exercise and adenosine triphosphate-sensitive potassium channel

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.46.023

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: In the condition of exercise physiology, adenosine triphosphate-sensitive potassium (KATP) channel plays an important role in many aspects, such as regulation of coronary artery tension, exercise-induced myocardial protection effect and delay of skeletal muscle fatigue.

OBJECTIVE: To review and investigate the role of KATP in exercise in order to provide theoretical reference for understanding mechanism underlying exercise regulation of body’s metabolism.

METHODS: A computer-based online search of PubMed and VIP databases was performed for articles related to molecular structure, biological function and regulatory role of KATP as well as correlation of KATP with coronary artery, myocardium, skeletal muscle fatigue and exercise ability published from January 1991 to June 2014. The keywords were “KATP channels; adenosine triphosphate; sports; myocardium; ion channels” in English and Chinese, respectively. Finally, 42 relevant articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Coupling with cellular energy metabolism and cell membrane excitability, KATP channel is one of the effectors for myocardial protection in response to various physiological and pathological stresses. Prolonged endurance training can increase the expression of skeletal muscle and myocardial KATP, which may be an adaptive performance of the myocardium and skeletal muscle in response to exercise stress. KATP may participate in regulation of coronary blood flow. Myocardial KATP plays an important protective role for alleviating myocardial ischemia-reperfusion injury induced by exercise. When skeletal muscle fatigue occurs, the activation of KATP is helpful to prevent muscle fiber damage and cell death due to excessive consumption of ATP, in favor for the fast recovery from fatigue. The relation between KATP and exercise ability still needs further research.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: KATP channels, adenosine triphosphate, sports medicine, myocardium, ion channels

CLC Number:

R318

Zhang Ru-jiang, Song Yong-jing. Exercise and adenosine triphosphate-sensitive potassium channel [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(46): 7492-7497.

Figures/Tables 1

2.1 KATP概述 2.1.1 KATP的分子结构 KATP是由4个内向整流钾通道(inwardly rectified potassium channel，Kir)亚基和4个ABC(ATP-binding cassette，ABC)结合蛋白家族成员磺脲类受体(sulfonylurea receptor，SUR)亚基共同构成而形成的异源性八聚体。存在于线粒体的称之为线粒体KATP(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，mitoKATP)，存在于细胞膜的称之为膜KATP (sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels，sarcKATP)。研究表明Kir6.x是形成KATP的主要亚基，构成了KATP的中心通道，其决定钾离子选择性内向整流作用和单位导电系数[6]。Kir6.x包括Kir6.1和Kir6.2两种亚型，分别为KCNJ8基因和KCNJ11基因所编码。ATP抑制KATP的主要结合位点位于Kir6.x上，所以KATP对ATP的敏感性主要取决于Kir6.x亚基。SUR是KATP的调节性亚基，分为SUR1和SUR2两种，分别为ABCC8基因和ABCC9基因所编码，SUR2又分为SUR2A和SUR2B。 SUR是KATP开放剂(KATP channel openers， KCOS)或抑制剂和二磷酸核苷的作用位点，从而调控Kir6.x对ATP的敏感性[7]。KATP通过Kir6.x亚基和SUR感受细胞内的代谢变化，通过高精度的反馈调节机制调节细胞兴奋性。 2.1.2 KATP的生物学功能 SUR和Kir6.x亚基单独表并不具有生物活性，只有两个亚基同时表达才能表现KATP的生物学功能。在不同的组织，组成KATP的亚基不尽相同，心肌细胞KATP主要有Kir6.2和SUR2A组成，血管平滑肌KATP主要有Kir6.1和SUR2B组成，胰腺β细胞KATP主要由Kir6.2和SUR1组成，在骨骼肌细胞KATP主要由Kir6.2和SUR2B组成。所以，在不同的组织KATP表现不同的生物学功能[8]。研究发现，运动状态下，KATP参与调节多种生理活动。在心肌细胞，KATP主要介导缺血、低氧和运动预适应介导的心肌保护效应，减少心肌损伤[9]；在血管平滑肌细胞，KATP在血管基础张力的维持和在应激状态下对血流量的调节发挥重要作用[10]；在胰腺β细胞，通过感受ATP/ADP的变化调节胰岛素的分泌，从而具有调节葡萄糖浓度、稳定糖稳态的作用[11]；在骨骼肌细胞，KATP能调节肌肉收缩和舒张过程。另外，KATP对促进骨骼肌疲劳恢复具有重要作用[12]。最新研究发现，KATP表达的高低和肌肉的糖酵解能力密切相关。 2.1.3 KATP的调控 KATP主要通过感受细胞内的ATP、ADP和ADP/ATP比值的变化情况，将细胞膜电位变化和细胞能量代谢藕联起来，从而发挥重要的生理学功能。在正常生理状态下，组织细胞内的ATP浓度约为 3.0-4.0 mmol/L，ATP与Kir亚基结合使KATP处于关闭状态，当发生缺血缺氧或者由于运动细胞内ATP浓度下降时，KATP被激活逐渐开放，细胞动作电位时程缩短和兴奋性变化[13]。ATP对KTAP通道的调节具有浓度依赖性，细胞内ATP的浓度越低，开放的KATP越多。ATP对KATP具有双向调节作用。KATP在开放状态下，ATP发挥配基作用抑制通道的开放。通道在关闭状态下，ATP与Mg2+结合，恢复通道的开放。NDP(主要是ADP和GDP)对KATP既具有抑制作用，又具有激活作用。有Mg2+存在时，ADP恢复被ATP抑制的KATP，没有Mg2+，ADP抑制KATP活性。所以，ATP/ADP比值对KATP活性的调节非常重要[8，14]。磺脲类复合物(sulfonylureas，SUs)和钾通道开放剂(potassium channel openers，KCOS)也参与KATP的调控。KCOS直接激活KATP，也可以通过变构降低ATP作用和减弱磺脲类药物作用，间接增加KATP活性。磺脲类复合物，如用于治疗糖尿病的格列苯脲(Glibenclamid，Gli)可有效地阻断KATP，在动物实验中常被用于KATP的特异性抑制剂[15]。另外，膜磷脂、膜磷脂肌醇、长链酰基辅酶A、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和细胞内H+浓度也参与调控KATP[16]。 2.2 运动训练对KATP的影响 Zingman等[17]用小鼠在15°的跑台上进行速度为12 m/min，运动时间为45 min，持续5 d的运动后发现，心室肌KATP亚基Kir6.2和SUR2A蛋白表达显著升高。和对照组相比，KATP电流密度增加，而对ATP的敏感性和单通道电导没有发生明显变化。研究还发现运动后心室肌细胞动作电位时程缩短，心肌细胞单位时间耗氧量降低，使能量节省化。彭峰林等[18]研究了不同强度耐力运动对大鼠心肌ATP敏感性钾通道表达的影响。结果显示大强度组、中等强度组和小强度组Kir6.2亚基和SUR2亚基的基因和蛋白表达都显著高于对照组。提示各种强度的长期耐力训练可以增加KATP的表达。薄冰等[19]研究发现，反复力竭运动可引起雄性SD大鼠KATP亚基Kir6.2 mRNA表达增加，全细胞膜片钳记录大鼠窦房结KATP电流密度显著增加，这可能引起窦房结细胞舒张期去极化，并使自律活动减慢，提示反复力竭运动对KATP的影响可能是长期大强度运动导致窦房结功能障碍及运动性心律失常的离子通道机制之一。 Zhu等[12]用1 Hz的频率等长颤动小鼠的胫骨前肌，制备小鼠小强度运动模型。研究发现，小强度运动负荷足以激活正常小鼠胫骨前肌KATP，使细胞膜产生超极化，同时伴有动作电位超射值减少和周期缩短。综上所述，运动会激活骨骼肌和心肌细胞膜KATP，增加电流密度，缩短动作电位时程，降低单位时间细胞耗氧量，使能量节省化。长期的耐力训练则会增加骨骼肌和心肌KATP的表达，这可能是心肌和骨骼肌对运动应激产生的一种适应性表现。 2.3 KATP与运动时冠状动脉张力调节 KATP广泛存在于冠状动脉平滑肌中，因此可能在冠状动脉血流量的调节中具有重要作用。 Duncker等[20]发现，在安静和运动状态下，冠状动脉的舒张都有KATP的参与。抑制犬的KATP后，冠状动脉血流量降低了20%，且出现了血管收缩功能障碍[21]。进一步研究证实，在一定的血压范围内，KATP的开放率与运动强度成正相关，但不是所有的KATP都能开放。只有当血管压力达到自我调节的极限时，多数KATP才能被激活参与血流量调节[22]。 Traverse等[23]研究发现，KATP也参与调节了充血性心力衰竭冠状动脉血流量的调节。而格列本脲阻断KATP后，安静和运动状态下冠状动脉血流量都显著下降。人体实验表明，小剂量的格列本脲使安静状态下冠状动脉血流量小幅降低，而使运动时冠脉血流量降低30%，提示KATP在心肌代谢活动增强时调节冠脉舒张具有重要作用[24-25]。然而，也有一些研究证实，KATP只能调节安静状态下冠脉的血流量，而对运动状态下冠脉血流量的调节作用不明显，其可能还存在其它的调节机制[26]。 2.4 KATP与运动诱导的心肌保护效应运动预适应(Exercise preconditioning)可诱导机体产生强大的心肌保护效应。有研究表明，在运动诱导的减轻心肌缺血再灌注损伤的保护效应中，心肌KATP具有重要作用。 Brown等[27]研究发现，运动减少了缺血再灌注造成的心肌梗死面积，细胞膜KATP抑制剂则抵消了运动的这种保护效应，而线粒体KATP抑制剂没有消除运动诱导的梗死面积的减少。这提示了心肌细胞膜KATP在运动诱导机体产生心肌保护效应具有重要作用。 Quindry等[28]研究证实，心肌KATP主要通过减少细胞死亡和凋亡，从而介导了运动诱导的减轻缺血再灌注致心肌损伤的保护效应。王凯等[29]研究发现，在运动预适应诱导的减轻力竭运动致急性心肌损伤的保护效应中，心肌细胞膜KATPkir6.2蛋白水平明显降低，提示心肌细胞膜通道通过Kir6.2蛋白水平的降低介导了运动预适应诱导的心肌保护效应。研究表明，缺血再灌注会诱发心律失常。Quindry的另一项研究发现，运动降低了雄性SD大鼠缺血再灌注诱导的心律失常发生率，mitoKATP抑制剂取消了这种心肌保护作用，而sarcKATP抑制剂没有取消此保护作用。提示在运动介导的缺血再灌注心肌保护作用中，mitoKATP可能促进了缺血再灌注损伤后抗心律失常的保护作用，而mitoKATP没有这种保护效应[30]。 2.5 KATP与骨骼肌疲劳长时间、反复大强度的运动刺激骨骼肌后，会造成肌肉力量下降，肌肉的工作能力降低，导致骨骼肌疲劳产生。依据不同的肌肉类型和不同的运动强度，骨骼肌活动增加能使代谢率增加20-100倍。骨骼肌通过促进ATP的增加，满足由于代谢增加导致的能量需求。然而，剧烈的运动能量需求较大，ATP的生成速度不能满足机体的需要。ATP含量不足会影响钠钾ATP酶、Ca2+-ATP酶和肌球蛋白ATP酶活性，最后导致肌肉的工作能力下降，造成肌肉疲劳的产生，骨骼肌疲劳的产生有利于防止ATP的过度消耗而造成肌纤维损伤和细胞死亡。国外学者广泛采用电刺激方案建立离体骨骼肌疲劳模型，对细胞膜电位和肌力进行研究。研究表明，KATP的激活对骨骼肌疲劳的产生具有重要作用。Gong等[31]研究发现吡那地尔(KATP开放剂)对未产生疲劳的小鼠趾长伸肌和比目鱼肌的动作电位和强直肌力没有影响。但是在电刺激诱导肌肉疲劳时，吡那地尔干预使动作电位幅度缩短，钾离子外流增加，钙离子内流减少，强直肌力显著降低，加速了肌肉疲劳的产生，而对K6.2-/-小鼠强直肌力没有显著变化。研究还发现疲劳产生后，吡那地尔干预有助于疲劳的恢复。 Matar等[32]的研究结果与此相似。研究表明，在骨骼肌反复收缩时，ATP浓度快速降低，H+浓度升高，KATP被激活，钾离子通透性增加，使动作电位时程缩短。钾离子外流增加，使细胞膜发生超级化，抑制了细胞外钙离子内流和内质网钙离子的释放，从而使肌肉收缩力降低，促进了骨骼肌疲劳，同时也防止了ATP的耗竭。抑制KATP，是否可以消除或延缓疲劳的发生？研究人员对此进行了大量的研究。Light等[33]用强直电流刺激青蛙缝匠肌建立肌肉疲劳模型，在疲劳产生前、疲劳产生时和疲劳产生后(疲劳恢复期)施加KATP抑制剂(格列苯脲)，通过观察细胞动作电位和肌肉力量的变化，研究KATP在骨骼肌疲劳中的作用。结果发现，在肌肉疲劳前和疲劳时施加格列苯脲，细胞动作电位时程延长，肌力恢复时间延长。而格列苯脲对疲劳产生后和未疲劳(未受强直刺激)细胞动作电位时程和肌力恢复时间没有显著影响。结果提示肌肉疲劳产生时，抑制KATP促进了疲劳的产生，延长了疲劳的恢复时间。 Matar等[34]用高频电刺激小鼠趾长伸肌和比目鱼肌产生疲劳，格列苯脲干预引起肌肉静息张力增高，比目鱼肌内ATP含量损耗增加，也使动作电位时程缩短，但对肌肉强直肌力没有影响，因此对肌肉疲劳产生和恢复没有影响。 Cifelli等[35]观察格列苯脲对野生型和Kir6.2-/-小鼠骨骼肌疲劳的影响。结果发现，与野生型小鼠相比，格列苯脲能使Kir6.2-/-小鼠更早的产生肌肉疲劳，较低的Ca2+浓度，较低的强直肌力。可以看出，KATP阻断剂不仅没有延缓疲劳的发生，反而促进了疲劳的发生。为此，Cifelli等[36]做了进一步的研究。研究发现阻断KATP会引起细胞膜过度去极化，通过L型钙通道进入细胞的Ca+浓度大量增加，导致细胞内钙超载，造成肌纤维损伤，肌肉收缩力量降低，从而促进了疲劳的产生。综上所述，当骨骼肌疲劳发生时，KATP的激活有利于防止ATP的过度消耗而造成肌纤维损伤和细胞死亡，有利于疲劳的快速恢复。 2.6 KATP与运动能力利用基因敲除(Knock-out)技术为研究KATP离子通道在运动中的作用提供了新的方法。有关研究发现，KATP亚基在结构上的改变影响到机体某些重要器官的功能，从而影响机体的运动能力。 Kane等[37]用Kir6.2-KO小鼠(敲除编码Kir6.2亚基的基因)和野生小鼠作为实验对象，进行28 d的耐力游泳训练，2次/d，90 min/次。通过跑台测量其运动能力的变化，以小鼠不能维持跑台速度的最大距离表示运动能力。结果发现，野生小鼠的运动能力显著增加，而Kir6.2-KO组小鼠的运动能力没有显著变化，其原因可能与Kir6.2-KO组小鼠的心室缩短分数减少、心输出量降低，从而心脏收缩功能下降有关。经过4周的运动，只有70%的Kir6.2-KO小鼠存活下来，而野生小鼠能过全部存活，其可能与Kir6.2-KO小鼠心肌细胞受损有关。 Yamada等[38]也发现Kir6.2-KO小鼠心肌收缩能力降低，运动能力下降，其原因可能与Kir6.2-KO小鼠异常的动作电位延长，导致心肌细胞内钙超载和ATP耗竭有关。 Stoller等[39]用SUR2基因突变小鼠和野生小鼠每天进行一次力竭游泳训练，连续4周后，在坡度为20%，运动速度为20 m/min的跑台上，测量小鼠的运动能力。结果发现，野生型小鼠运动能力提高了400%，而SUR2亚基基因突变的小鼠运动能力没有明显增加，其原因可以与SUR2基因突变小鼠心脏收缩功能受损(通过测量左心室缩短分数)和骨骼肌纤维发生病变(表现为肌纤维坏死和是嗜碱性肌纤维再生)有关。最近Lu等[40]研究了血管平滑肌KATP在肥胖大鼠对运动能力的影响。研究发现，与瘦鼠相比，肥胖大鼠运动能力(通过最大摄氧量测得)运动能力降低，血管平滑肌KATP的表达也降低。用格列苯脲阻断KATP，瘦鼠的血管舒张受到明显抑制，最大摄氧量降低，而这种抑制作用对肥胖大鼠不明显，其可能与肥胖使血管平滑肌细胞过氧化物水平和NADPH氧化酶活性升高，进而导致血管平滑肌KATP受损有关。以上研究表明，通过敲除KATP基因，或者是用抑制剂阻断KATP，小鼠的心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞都会有不同程度的损伤，从而影响了心肌、骨骼肌和血管平滑肌的功能，进而影响了机体的运动能力。然而，由于KATP分布的广泛性，基因敲除或者应用抑制剂阻断KATP，对机体其他器官和组织也会存在影响，其可能会影响胰岛β细胞胰岛素的分泌，胰岛素对调节血糖具有重要作用，对机体运动能力可能会产生影响。然而，Gunnarsson等[41]的人体研究则发现，7周的大强度减量训练提高了自行车运动员的运动能力，而KATP亚基(Kir6.2)表达降低。提示，运动能力和KATP的表达存在相反的关系。重复刺激分离的骨骼肌纤维，敲除Kir6.2基因的小鼠肌纤维出现过量的钙释放、较大的肌肉收缩力量和较高的体表温度，表明KATP与肌肉最大收缩力量呈负相关的关系[12]。最近研究发现，在不同部位的肌肉和不同类型的肌纤维，KATP的表达不同。Banas等[42]研究了Kir6.2在比目鱼肌、趾长伸肌和屈趾短肌的含量，同时还研究了Kir6.2在Ⅰ型(慢速氧化型)、ⅡA型(快速氧化型)、ⅡB型(慢速酵解型)和ⅡX型(中间型)肌纤维的含量。结果发现，Kir6.2在比目鱼肌(氧化型肌)中含量最低，在趾长伸肌和屈趾短肌(酵解型肌)中含量较高。在4种肌纤维中Kir6.2的含量不同，含量大小顺序是ⅡB＞ⅡX＞ⅡA＞Ⅰ。结果提示，KATP的表达和肌肉的代谢类型密切相关，当肌肉的糖酵解能力增加时，KATP的表达增加，当肌肉的有氧氧化能力增加时，KATP的表达降低。综上所述，多数研究证实KATP的高表达与运动能力存在正相关关系，但也存在相反的研究。因此，关于KATP与运动能力的关系仍需进一步的研究。"

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